C.genetİk
Herediter kolorektal kanserler tüm vakaların %6-10′unu oluşturmaktadır. Herediter polipöz kolorektal kanserler (HPCC) ve herediter nonpolipöz kolorektal kanserler (HNPCC) olarak adlandırılırlar. Tablo 3′de herediter kolorektal kanserler ve ilgili sendromlar görülmektedir.
Herediter polipöz kolorektal kanser (HPCC): Polipozis sendromları ile ilişkili, neoplazik poliplerin zemininden gelişirler. Senkron ya da
kron kolorektal kanserler olup, sporadik vakalara oranla daha genç yaşlarda görülürler. Polipozis zemininde gelişen kolorektal kanserler familyal adenomatöz polipozis (FAP), Gardner, Turcot ve son yıllarda tanımlanan herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal dominant geçiş gösteren sendromlarda daha sık olarak görülmektedir.
Herediter nonpolipöz kolorektal kanser (HNPCC): Polipozis sendromları ile ilişkisiz olup Lynch sendromu olarak adlandırılırlar. Bunlar ekstrakolonik malignitelerle birlikte olup olmamalarına göre iki alt gruba ayrılır lar. Lynch-I, genellikle erken yaşlarda başlar (ortalama 44 yaş), %70′i proksimal kolonda lokalize olan, polipozis sendromu ile ilişkisi olmayan, otozomal dominant geçiş gösteren kolorektal kanserlerdir. Senkron ya dakron olabilirler. Lynch-II, yukarıda tanımlanan belirtileri gösteren bireylerde ya da ailelerde ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen tümörlerdir. Bunlar; sıklık sırasına göre endometrium, over, üreteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir. Herediter nonpolipöz kolorektal kanserli ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tiplerin daha baskın olduğu bildirilmektedir
Tablo 3: Kolorektal karsinom sendromları
Sendrom İlgili Gen Bulgular
FAP APC gen 5 q Polipozis zemininde Mültisentrik HPCC
Lynch I h MH 2 gen -2 p HNPCC
Sağ kolon yassı adenomlar
Senkron vekron CRC
Lynch Il h MLH 1 gen -3 p
Sağ kolonda CRC
Over, uterus Üretelyal epit. Ca
Torre-Muir H-ras 1 mutasyon
Mültipl CRC
Sebaseöz adenoma
Keratoakantoma.
Kolorektal Mukozada Karsinogenez
Kolon ve rektum mukozasında karsinom gelişimi uzun süren bir proçestir. Bu süreç 10-35 yıl arasında ki bir zaman diliminde gerçekleşmektedir. Tümör klinik semptom vererek teşhis edildiğinde, hastalarda genellikle altıncı yaş dekadına (ortalama 55 yaşına) ulaşmış olurlar. Hastalığın çok erken evrelerinde, lezyonun 1 cm’nin çok altında olduğu dönemlerde kripta epitelinde kök hücrelerinden gelişmiş hücresel hiperproliferasyon saptanır. Üniform hücresel yapıya sahip olan bu mikro ya da makro polipöz yapı barsak mukozasında olduğu gibi poliklonalite gösterir. Lezyon küçük adenom yapısına dönüştüğünde, hücresel düzeyde hafıf displazi ile birlikte fokal monoklonalite odakları görülür. Ağır derecede displazi gösteren geniş adenom döneminde, monoklonalite belirgin şekilde lezyonu kapsar. Noninvaziv ve invaziv kolorektal karsinomlarda tümör dokuları tümüyle monoklonalite gösterir. Genetik ve somatik mutasyonlar sonucu çift allel kaybıyla inaktivasyona uğrayan tümör supressor gen kontrollerinin kalkması, aktive olan onkogenik etki, hatalı DNA replikasyon ürünü olan kök hücre ve/veya hücrelerinin klonal ekspansiyonunu başlatır. Bunu iltihabi barsak hastalıklarında adenomatöz hiperplazi ve displazik değişimle birlikte görebiliriz. Bu süreç sırasındaki genetik alterasyonlar ise, bilindiği gibi kolorektal kanserlerin %75′inde sap tanan p53 tümör supressor gen inaktivasyonuna neden olan mutasyon ya da delesyonlar ile %50 oranında K-ras-proto-oncogen spesifik aktive edici mutasyonlardır. Daha az oranda myc, myb ve neu-proto-oncogen aktivasyonları da saptanmaktadır. Ayrıca adenomatöz polyposis coli APC geni 5q’da, deleted in colorecral carcinoma DCC geni 18q’da, mutated in colorecral carsinoma MCC geni 5q’de inaktivasyona uğrarlar. Oncogen aktivasyonları, kolon kanserlerinde yüksek oranda 12 p’de K-ras ve daha az oranda 1 p’de n-ras ve 8p’de c-myc şeklinde sıralanır. Onkogen aktivasyonları ile tümör proçesi başlamış olur
KOLOREKTAL KARSİNOMLAR
PATOLOJİ
Erken Tip Kolorektal Karsinomlar
Erken tip kolorektal karsinomlar, endoskopik ve makroskopik olarak maksimum 1 cm çapında olup polipoid ve yassı olmak üzere iki tipte görülürler. Polipoid tipte olanlar genellikle ekzofitik gelişip adenomu izleyen kolorektal kanserlerdir. Yassı tipte olanlar 1 cm çapmda 3 mm kalınlığındadır. Yüzeyleri düzgün ya da çöküktür. Endofitik gelişen yassı tip erken kolorektal karsinomlar daha çok er ken dönemde invaziv hale geçer. lntramukozal karsinomlar sadece mukoza içinde mevcut olup, müskülaris mukozayı aşmamış olan tümörlerdir, Bu tür karsinom doğrudan kolon mukozasında görülebildiği gibi polipektomi (adenektomi materyalinde) normal mukozaya oranla daha sık gözlenir. Adenomların çapı büyüdükçe ve displazi derecesi yükseldikçe intramukozal kanser görülme oranı artar. İltihabi barsak hastalığının eşlik etmediği yassı tip adenomlarda ağır displazi saptandığında intramukozal karsinom riski çok yüksek olup, bunların invaziv karsinoma dönüşmesi de daha hızlı seyreder. Ağır derecede displazik değişim gösteren iltihabi barsak hastalığı olgularında adenomatöz hiperplazi görüldüğünde kolektomi materyalinde mukozada in vaziv karsinom bulunabilir ve bu vakalarda senkron vekron kolorektal karsinom gelişebilir.
İnvaziv Kolorektal Karsinomlar:
Kolon mukozasında karsinom intramukozal yüzeyden müskülaris mukozayı aşarak submukozaya girdiğinde invaziv karakter almıştır. Müskülaris mukoza ve submukoza lenfatiklerden zengin dokular olduğundan, bu düzeydeki tümörünstaz riski ortaya çıkar. Ancak, invaziv karsinom polip stromasında gözlendiğinde bu oran düşüktür. Submukozada yerleştiğinde karsinom intra-sub mukozal karsinom olarak tanımlanır. Saplı adenomların baş kısmında invaziv karsinom saptandığında polipektomi uygulanması yeterlidir. Ancak, kısa saplı adenomlarda bu durumlarda staz riski %9.5 olup, lokal nüks oranı ise düşüktür. İnvaziv karsinom görülen sesil poliplerde %14 oranında lokal nüks ve staz gözlenir. Bu tür değişim gösteren adenom ya da polipöz tipteki lezyonlarda polipektomi cerrahi sınır kontrolü, tümörün histolojik tip ve gradi, lenfatik ve vasküler invazyon durumu, müsin içeriği oranı prognostik değerlendirme yönünden önemlidir.
Kolorektal karsinomlarda lokalizasyon:
Tümör %20 rektum, %10 rektosigmoid, %25 sigmoid kolon, %5 inen kolon, %15 transvers kolon, %25 çekum ve çıkan kolon yerleşimlidir. Kolorektal tümörlerin yaklaşık 2/3�ü rektosigmod ve sol kolon yerleşimli olup, 1/3�ü sağ kolonda görülür. Daha az oranda kolonun diğer bölümlerinde gelişir. Sağ kolon tümörleri ileri yaşlarda daha sık olup, divertikülozis hastalığı ile beraberlik göstermektedir. Kolorektal karsinomların %3-6’sı mültisentrik ve senkron olarak gelişebilir.
Herediter polipöz kolorektal kanser (HPCC): Polipozis sendromları ile ilişkili, neoplazik poliplerin zemininden gelişirler. Senkron ya da
kron kolorektal kanserler olup, sporadik vakalara oranla daha genç yaşlarda görülürler. Polipozis zemininde gelişen kolorektal kanserler familyal adenomatöz polipozis (FAP), Gardner, Turcot ve son yıllarda tanımlanan herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal dominant geçiş gösteren sendromlarda daha sık olarak görülmektedir.Herediter nonpolipöz kolorektal kanser (HNPCC): Polipozis sendromları ile ilişkisiz olup Lynch sendromu olarak adlandırılırlar. Bunlar ekstrakolonik malignitelerle birlikte olup olmamalarına göre iki alt gruba ayrılır lar. Lynch-I, genellikle erken yaşlarda başlar (ortalama 44 yaş), %70′i proksimal kolonda lokalize olan, polipozis sendromu ile ilişkisi olmayan, otozomal dominant geçiş gösteren kolorektal kanserlerdir. Senkron ya da
kron olabilirler. Lynch-II, yukarıda tanımlanan belirtileri gösteren bireylerde ya da ailelerde ekstrakolonik malignitelerle birlikte görülen tümörlerdir. Bunlar; sıklık sırasına göre endometrium, over, üreteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir. Herediter nonpolipöz kolorektal kanserli ailelerde yapılan çalışmalarda, tümörün daha çok sağ kolonda lokalize olduğu, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli tiplerin daha baskın olduğu bildirilmektedirTablo 3: Kolorektal karsinom sendromları
Sendrom İlgili Gen Bulgular
FAP APC gen 5 q Polipozis zemininde Mültisentrik HPCC
Lynch I h MH 2 gen -2 p HNPCC
Sağ kolon yassı adenomlar
Senkron ve
kron CRCLynch Il h MLH 1 gen -3 p
Sağ kolonda CRC
Over, uterus Üretelyal epit. Ca
Torre-Muir H-ras 1 mutasyon
Mültipl CRC
Sebaseöz adenoma
Keratoakantoma.
Kolorektal Mukozada Karsinogenez
Kolon ve rektum mukozasında karsinom gelişimi uzun süren bir proçestir. Bu süreç 10-35 yıl arasında ki bir zaman diliminde gerçekleşmektedir. Tümör klinik semptom vererek teşhis edildiğinde, hastalarda genellikle altıncı yaş dekadına (ortalama 55 yaşına) ulaşmış olurlar. Hastalığın çok erken evrelerinde, lezyonun 1 cm’nin çok altında olduğu dönemlerde kripta epitelinde kök hücrelerinden gelişmiş hücresel hiperproliferasyon saptanır. Üniform hücresel yapıya sahip olan bu mikro ya da makro polipöz yapı barsak mukozasında olduğu gibi poliklonalite gösterir. Lezyon küçük adenom yapısına dönüştüğünde, hücresel düzeyde hafıf displazi ile birlikte fokal monoklonalite odakları görülür. Ağır derecede displazi gösteren geniş adenom döneminde, monoklonalite belirgin şekilde lezyonu kapsar. Noninvaziv ve invaziv kolorektal karsinomlarda tümör dokuları tümüyle monoklonalite gösterir. Genetik ve somatik mutasyonlar sonucu çift allel kaybıyla inaktivasyona uğrayan tümör supressor gen kontrollerinin kalkması, aktive olan onkogenik etki, hatalı DNA replikasyon ürünü olan kök hücre ve/veya hücrelerinin klonal ekspansiyonunu başlatır. Bunu iltihabi barsak hastalıklarında adenomatöz hiperplazi ve displazik değişimle birlikte görebiliriz. Bu süreç sırasındaki genetik alterasyonlar ise, bilindiği gibi kolorektal kanserlerin %75′inde sap tanan p53 tümör supressor gen inaktivasyonuna neden olan mutasyon ya da delesyonlar ile %50 oranında K-ras-proto-oncogen spesifik aktive edici mutasyonlardır. Daha az oranda myc, myb ve neu-proto-oncogen aktivasyonları da saptanmaktadır. Ayrıca adenomatöz polyposis coli APC geni 5q’da, deleted in colorecral carcinoma DCC geni 18q’da, mutated in colorecral carsinoma MCC geni 5q’de inaktivasyona uğrarlar. Oncogen aktivasyonları, kolon kanserlerinde yüksek oranda 12 p’de K-ras ve daha az oranda 1 p’de n-ras ve 8p’de c-myc şeklinde sıralanır. Onkogen aktivasyonları ile tümör proçesi başlamış olur
KOLOREKTAL KARSİNOMLAR
PATOLOJİ
Erken Tip Kolorektal Karsinomlar
Erken tip kolorektal karsinomlar, endoskopik ve makroskopik olarak maksimum 1 cm çapında olup polipoid ve yassı olmak üzere iki tipte görülürler. Polipoid tipte olanlar genellikle ekzofitik gelişip adenomu izleyen kolorektal kanserlerdir. Yassı tipte olanlar 1 cm çapmda 3 mm kalınlığındadır. Yüzeyleri düzgün ya da çöküktür. Endofitik gelişen yassı tip erken kolorektal karsinomlar daha çok er ken dönemde invaziv hale geçer. lntramukozal karsinomlar sadece mukoza içinde mevcut olup, müskülaris mukozayı aşmamış olan tümörlerdir, Bu tür karsinom doğrudan kolon mukozasında görülebildiği gibi polipektomi (adenektomi materyalinde) normal mukozaya oranla daha sık gözlenir. Adenomların çapı büyüdükçe ve displazi derecesi yükseldikçe intramukozal kanser görülme oranı artar. İltihabi barsak hastalığının eşlik etmediği yassı tip adenomlarda ağır displazi saptandığında intramukozal karsinom riski çok yüksek olup, bunların invaziv karsinoma dönüşmesi de daha hızlı seyreder. Ağır derecede displazik değişim gösteren iltihabi barsak hastalığı olgularında adenomatöz hiperplazi görüldüğünde kolektomi materyalinde mukozada in vaziv karsinom bulunabilir ve bu vakalarda senkron ve
kron kolorektal karsinom gelişebilir.İnvaziv Kolorektal Karsinomlar:
Kolon mukozasında karsinom intramukozal yüzeyden müskülaris mukozayı aşarak submukozaya girdiğinde invaziv karakter almıştır. Müskülaris mukoza ve submukoza lenfatiklerden zengin dokular olduğundan, bu düzeydeki tümörün
staz riski ortaya çıkar. Ancak, invaziv karsinom polip stromasında gözlendiğinde bu oran düşüktür. Submukozada yerleştiğinde karsinom intra-sub mukozal karsinom olarak tanımlanır. Saplı adenomların baş kısmında invaziv karsinom saptandığında polipektomi uygulanması yeterlidir. Ancak, kısa saplı adenomlarda bu durumlarda staz riski %9.5 olup, lokal nüks oranı ise düşüktür. İnvaziv karsinom görülen sesil poliplerde %14 oranında lokal nüks ve staz gözlenir. Bu tür değişim gösteren adenom ya da polipöz tipteki lezyonlarda polipektomi cerrahi sınır kontrolü, tümörün histolojik tip ve gradi, lenfatik ve vasküler invazyon durumu, müsin içeriği oranı prognostik değerlendirme yönünden önemlidir.Kolorektal karsinomlarda lokalizasyon:
Tümör %20 rektum, %10 rektosigmoid, %25 sigmoid kolon, %5 inen kolon, %15 transvers kolon, %25 çekum ve çıkan kolon yerleşimlidir. Kolorektal tümörlerin yaklaşık 2/3�ü rektosigmod ve sol kolon yerleşimli olup, 1/3�ü sağ kolonda görülür. Daha az oranda kolonun diğer bölümlerinde gelişir. Sağ kolon tümörleri ileri yaşlarda daha sık olup, divertikülozis hastalığı ile beraberlik göstermektedir. Kolorektal karsinomların %3-6’sı mültisentrik ve senkron olarak gelişebilir.
